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专家笔谈
人腺病毒带来的威胁:中国是否需要制定以疫苗接种为主的预防策略
中华预防医学杂志, 2014,48(12): 1030-1034. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2014.12.002
摘要
引用本文: Anderson Benjamin D., 马麦卷, 马蒙蒙, 等.  人腺病毒带来的威胁:中国是否需要制定以疫苗接种为主的预防策略 [J]. 中华预防医学杂志,2014,48( 12 ): 1030-1034. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2014.12.002
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全球范围内,人腺病毒是常见的导致呼吸道和肠道疾病暴发的病原体。中国人口超过13亿,有较长的人腺病毒流行与暴发记录史。中国第1次人腺病毒感染事件发生于1958年冬季,主要在北京和长春市的6个月至2岁的儿童中暴发了病毒性肺炎,造成了16.6%~33.3%的感染儿童死亡,后确认为人腺病毒感染[1,2]

感染人腺病毒常常导致急性呼吸道疾病(ARD)和咽结膜热[3]。易感人群包括中小学生、医务工作者、社区人员、免疫力低下者和军人。到目前为止,在中国确认可以导致人群感染的人腺病毒型别包括1~7、11、14、21、37和55型[4]。早在2000年之前,导致人腺病毒相关疾病暴发的最为常见亚型是3、7型,偶见2[5]、4、14[6,7]和11型[8]。从2000年到现在,人腺病毒3型是中国最为常见的流行型别。除了3型之外,从2000年以来,人腺病毒5、7、11、14和55型导致了至少7次疾病暴发。这些暴发多发生于中学、军事院校以及不同的军事训练营之中[9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]。然而,军队营区中暴发人腺病毒的型别大多没有被确认。而在2013年,Yu等[12]报道了在中国陕西省军事训练营中由7型人腺病毒引起的ARD的暴发。这是首个在中国军队中由7型人腺病毒引起ARD的报道。

由突变或者重组引起的遗传变异可导致某一亚型的人腺病毒在致病性和毒力方面发生改变。有研究证实,新发人腺病毒14p1型较原型14p型而言,毒力明显提高,并曾在美国导致数次暴发[19]。在2011年,该毒株导致了中国中小学中发热性呼吸性疾病的暴发[14]。2012年"不明原因肺炎"的暴发,在排除SARS病毒、流感病毒和细菌致病的可能性后,进一步研究显示,此次暴发的源头是2006年在山西省中部暴发的呼吸性感染中确认的人腺病毒,后来被定义为人腺病毒55型,与学校和军事设施中的多次疾病暴发相关[16]。有研究表明,人腺病毒55型相比于其他类型的人腺病毒具有更大传播力[20,21]

在中国,人腺病毒相关疾病并非法定报告传染病,且尚未列入监测系统中。因此,人腺病毒感染例数可能被低估。随着人腺病毒相关疾病暴发持续发生以及毒力高的新型人腺病毒出现,应专门研究该病毒感染的季节性、人群分布以及不同型别的致病力,并应积极探寻控制与预防人腺病毒感染的多样化策略,其中之一是接种疫苗。在美国,4和7型人腺病毒疫苗在军队人员中为常规接种疫苗,具有非常好的安全性和有效性[3]。由于人腺病毒在中国分布广泛且类型多样,中国应制定长效应对人腺病毒的免疫策略。在本文中,我们对人腺病毒的流行病学、美国疫苗的接种史进行了系统分析与总结,为中国人腺病毒疫苗的研制与生产提供依据。

一、人腺病毒分型及其引发的疾病

1953年,Rowe等[22]在连续传代的淋巴组织细胞培养物中观察到一种独特的细胞病变,第一次发现了人腺病毒。随后的研究发现,这种细胞病变是由一种无包膜的双链DNA病毒引起,该病毒属于腺病毒科[22,23]。腺病毒科包含多种病毒,根据其酶、生物化学和遗传特征,将其分为A~G共7个亚种,55个血清型[24,25,26]。最近,有人提出采用遗传信息将人腺病毒再次分类[27],但是这种分类方法尚未被认可[28,29]。人腺病毒在复制过程中相对稳定,并能抵抗环境压力。人腺病毒可通过直接接触或吸入气溶胶的病毒颗粒而进行传播。

人腺病毒感染能够导致不同临床症状,包括表现在上呼吸道、下呼吸道、尿道、结膜和胃肠道的炎症反应。人腺病毒偶尔也可引起心脏和神经相关的疾病。人腺病毒感染后的临床诊断通常与特定病毒的组织亲嗜性密切相关。呼吸道症状疾病通常与人腺病毒B、C、D、E亚种感染相关,胃肠炎与F亚种和G亚种病毒感染相关,角膜结膜炎与B亚种和D亚种病毒感染相关。一般情况下,除了婴儿、老人和免疫功能低下者等易感人群外,人腺病毒感染不会引起严重的疾病。但是,近期某些新重组人腺病毒可导致更为严重的疾病[30,31]

二、易感人群

人腺病毒全年均可传播,呈全球分布的态势。据估计,目前人腺病毒感染占所有呼吸道感染病例的2%~5%,也是引起儿童胃肠炎最重要的原因之一,可能仅次于轮状病毒。此外,与正常健康人群相比,人腺病毒在军人和免疫功能低下的人群(如HIV感染者和器官移植患者)往往可引起更严重的感染。因此,应在这些高危人群中优先开展流行病学调查。

(一)军人

长期以来,军人暴发ARD是人们关注的焦点健康问题。由于拥挤、个人卫生习惯欠佳以及训练中承受的生理和心理压力,使得军人比较容易被感染,新兵尤其如此。由于征召新兵入伍,征兵和集训中心人口流动性大,经常发生人腺病毒感染。这些问题在全世界的军队中都十分常见。

已知影响军人健康的呼吸道病原体中,人腺病毒是仅次于A型流感病毒的第二大病原体。除了美军中有很完整的记录以外[31,32,33,34],在其他国家,如中国[35]、荷兰[36]和韩国[37]也有相同的报道。在普及疫苗接种之前,美军受训人员中,有70%~80%的ARD和90%的肺炎住院由人腺病毒感染引起[38,39,40,41,42,43,44];主要由4型和7型人腺病毒导致,另外3型、11型、14型和21型也时有报道[33]

军人ARD的暴发导致的住院治疗人次和治疗费用较高。一些美国的研究表明,在过去20年里,一例ARD的费用为860~3 838美元[45,46]。这一估算还不包括因为需要重复训练损失的时间以及由人腺病毒感染死亡而产生的经济损失。因高成本的负担和有限的治疗措施,4型和7型人腺病毒的疫苗在美军中的接种非常普及。

(二)免疫力低下人群

免疫力低下的人群,主要包括血液、骨髓或者器官移植后需要服用免疫抑制性药物或者其他原因引起免疫低下者,对人腺病毒感染非常易感。这些个体感染后表现为感染持续时间长、难以治愈,并会引发其他更为严重的健康问题甚至死亡[47]。此外,感染后往往没有明显临床症状,在病程进展到晚期之前,很难诊断[48]。移植患者容易发生医院内的人腺病毒感染,包括术后恢复期间。在过去几年进行的多项研究发现,器官移植者人腺病毒感染率为3%~21%[21,49,50,51,52]。与血液和骨髓移植患者相比,接受实体器官移植患者人腺病毒感染率较高。尽管一项针对骨髓移植者的研究中发现人腺病毒的感染率非常高(21%)[50],但笔者认为可能与样本中易感儿童比率较高或者检测的方法敏感性高有关[50]

(三)儿童

40型和41型人腺病毒经常在幼儿园或学校等场所暴发,引发儿童病毒性腹泻[20]。有时儿童也会感染3、4、7、11、14或21型人腺病毒,这些人腺病毒感染通常会引发呼吸道疾病。与免疫力低下者相似,儿童感染可引起比成年人更为严重的腺病毒相关健康问题。

三、治疗药物

尽管一些药物正处于抗病毒活性的试验期[53],截至目前,美国食品药品监督管理局(FDA)尚未批准针对人腺病毒的抗病毒药物。数据表明,病毒唑在人腺病毒的治疗中基本无效,因此已不再使用。西多福韦具有较好的抗病毒活性,但其可能具有较强的肾毒性。大量实验的数据表明,一种新的叫做CMX001或brincidofovir的西多福韦类似物具有较好的抗人腺病毒感染的作用。在体外实验和动物实验中,CMX001都显示了较好的抗病毒活性和低药物毒性[54,55];并且在早期的临床试验中,CMX001能很好地降低人腺病毒的病毒载量,延长有临床症状的移植患者的生存时间[47,56,57]。此外,大量测试CMX001有效性和安全性的实验正在进行之中[56,57,58],而免疫功能健全的人群临床测试尚未开展。

四、人腺病毒疫苗
(一)美国的人腺病毒疫苗

从20世纪50年代人腺病毒被确认起,美国军方就启动了人腺病毒疫苗研发。到1957年,针对人腺病毒4型和7型的福尔马林灭活的二价注射型疫苗开始进入临床试验,临床实验表明,这种疫苗具有90%的有效性[59];虽然在后续疫苗批量生产时,遇到了免疫原性降低,并且有引起胃肠道疾病的副作用等问题,但FDA仍然批准该疫苗进入临床使用。后来证据表明,是种子疫苗被猿猴空泡病毒(SV40)污染了,最终导致该疫苗在1963年被撤销许可[59,60]

从1963年至1971年,美国军方的研究人员又顺利研制并测试了口服型4和7型人腺病毒的肠溶活疫苗,临床实验表明,该疫苗预防腺病毒相关感染的有效性>90%,且没有引起胃肠道的副作用[60,61,62]。临床试验完成后不久,肠溶疫苗片剂获得FDA批准,同时美国军方开始将其纳入到所有新入伍军人的常规疫苗免疫计划中,该疫苗基本上消除了军事训练营中的人腺病毒疫情。1996年,由于生产设备的升级更新缺乏资金支持,疫苗停止生产;到1999年,疫苗供应耗尽,同时美军内部各种人腺病毒相关的疾病再次出现[63]。考虑到军人,尤其是入伍新兵居高不下的发病率(有时一个月内有2 000例新兵发病),美国军方开始寻找替代的疫苗生产策略;从生产合同获批开始,他们至少花了10年的时间并投入了大量的资金,才使得人腺病毒肠溶疫苗片剂可再次使用。FDA最终于2011年批准新的疫苗用于军队的新兵免疫接种[32,64]

美国人腺病毒疫苗肠溶片为三层结构设计:内核为冻干的人腺病毒、中间为惰性层、外层能够抵抗胃酸,以便药片能通过胃并在消化道溶解吸收。2004年进行的新型肠溶片人腺病毒二价疫苗双盲安慰剂对照临床试验结果显示:疫苗组和安慰剂组临床症状差异无统计学意义[65]。此外,在规模更大的Ⅲ期临床试验中,4和7型人腺病毒的血清转化率分别为94.5%和93.8%,并且在疫苗接种后疫苗株病毒在肠道中复制可持续至21 d[66]。2011年,美国重新对入伍新兵进行口服疫苗接种后,人腺病毒疾病负担下降了100倍。最近测算表明,该疫苗每年大约减少1 100~2 700例住院患者及13 000例发热患者。

(二)人腺病毒疫苗在中国的开发应用前景

针对流行人腺病毒类型及高危人群(如儿童与军人)进行疫苗接种有望显著降低人腺病毒的感染。2013年,针对中国儿童急性呼吸道感染的调查显示,2 234份呼吸道样本中,191份(8.55%)为人腺病毒阳性。在这些阳性样本中,72份(37.7%)为人腺病毒4型,92份(48.2%)为人腺病毒7型[67]。如果能将腺病毒疫苗肠溶片疫苗引入中国,有望使人腺病毒感染降低近80%,并且因节约临床治疗费用和增加个人生产效率而获得长期的经济受益。

考虑到作为疫苗毒种是非减毒病毒,肠溶衣的生产工艺不存在挑战,因此人腺病毒疫苗的生产是可行的。已有的人腺病毒检测和分型的方法可以用于监控疫苗有效性。对于成功开发疫苗而言,我们所面临的挑战是要确定选择哪个人腺病毒型别、选择哪些人群进行该疫苗接种,以及评价疫苗有效性所需要的资金。

五、结语

据估计,2010年因下呼吸道感染而死亡的人数超过当年全球疾病死亡人数的6%,即每年约300万人因下呼吸道感染而死亡[68]。在这些人群中,超过50%是由病毒性呼吸道感染而引起的死亡,其中5岁以下儿童比例更高。新出现的一些传染病,如流行病学机制尚不清晰的甲型H7N9流感病毒和中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus,MERS–CoV),这些病毒的传播已作为全球关注的公共卫生问题,并导致大量的资源重新配置,更加重了上述问题的复杂性。相比而言,媒体和卫生机构对于人腺病毒关注较少,历史证据显示,如果任其发展,人腺病毒也会迅速造成严重的公众健康威胁。

据有文献记载以来,人腺病毒在中国的持续流行已有半个世纪之久,具有较高的发病率和死亡率。由于中国庞大和密集的人口,特别是在城市环境中,如果不施行有效的干预措施,人腺病毒疫情还将持续发生并有可能增加。因此,为了预防易感人群感染,中国需要尽早开发人腺病毒疫苗。除了病例的数量将会减少,生产力损失和治疗相关的成本也会大大降低。

疫苗研发第一步是要加强人腺病毒监测工作。开展人腺病毒监测工作,除了可以评估一个国家人腺病毒感染的实际负担之外,获得的监测数据还将对确定全国范围内针对何种型别和人群进行疫苗接种起到关键的作用。在美国,已经证实人腺病毒监测工作对于了解人腺病毒疫情与确定新发人腺病毒型别都起到非常重要的作用[63,69]

总之,鉴于中国过去和当前人腺病毒的流行情况以及足够的证据支持人腺病毒仍在持续传播流行,人腺病毒疫苗的研发和引进是恰逢其时。通过包括政府、私营企业和健康社区等跨多个部门的协作和利益共同者的合作,新的有效的人腺病毒疫苗不仅会大大改善作为世界上人口最稠密国家之一的公众健康,也可以为当前与未来减轻其他疾病负担塑造一个典范。

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