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综述
食物过敏的定义、流行性、诊断及治疗
中华预防医学杂志, 2015,49(01): 87-92. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2015.01.020
摘要

食物过敏是异质性群体相关疾病,会通过一种或多种方式对多个器官造成影响。其反应的严重程度可从轻度的局部反应到全身性的过敏反应。从机制上来看,食物过敏是Th2细胞驱动的免疫紊乱疾病,食物特异性IgE是这种速发型不良反应的基础。过敏的部位和症状并不一定相同。食物过敏常会与自身免疫性(如乳糜泻)和非免疫性(如乳糖不耐受)的其他食物不良反应相混淆。为了正确诊断食物过敏,需要详细了解患者病史,检测特异性IgE,并进行经口激发试验来确诊。一些辅助因素(如运动、药物和酒精)有助于诱发食物过敏,会进一步增加诊断的复杂性。以食物提取物为基础的诊断试验并不能反映症状的严重程度,而检测单个食物致敏原IgE的新一代分子诊断技术,则能够为临床医生和患者提供可靠的症状严重程度依据。分子诊断还有助于确定食物过敏是直接源于对食物的暴露还是间接源于花粉过敏(交叉反应)。流行病学调查表明,桃过敏在欧洲主要是源于对桃的食用,而在中国则是源于对艾蒿花粉的初级致敏。但这两种情况都是由来自同一家族的致敏原分子介导的。流行病学调查深入揭示了食物过敏的病因、流行性及其所包含的风险因素,为预防食物过敏提供了循证策略。过去的十年中,食物过敏在发达国家盛行。经济发展和城市化进程都被认为会导致食物过敏流行性的增加,而且饮食习惯不同,过敏的食物也不同。目前,分子变态反应学和生物技术正在开发安全的免疫治疗方法,有望能够减轻日益加重的食物过敏负担。一种使用低致敏性突变重组分子的免疫疗法已经开始进行第一阶段临床试验的评估。食物致敏原名单的不断完善为转基因食品致敏性的评估提供了坚实基础。

引用本文: van Ree Ronald, Poulsen Lars K., Wong Gary WK, 等.  食物过敏的定义、流行性、诊断及治疗 [J]. 中华预防医学杂志,2015,49( 1 ): 87-92. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2015.01.020
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食物过敏的症状纷繁多样,且多发于各种器官,包括口腔(口腔过敏综合征)、皮肤(荨麻疹和急性特应性湿疹)、呼吸系统(鼻炎和哮喘)、胃肠系统(恶心、呕吐、腹痛和腹泻),以及其他症状(如结膜炎、血管性水肿、全身性过敏反应等)。现在普遍认为全食物致敏原蛋白不仅作用于胃肠道黏膜,也可能作为生物活性物质被全身吸收[1]

我们每天都会摄入多种多样的食物,这使得食物过敏的诊断程序变得更加复杂。根据效应器官及其症状表现,在确诊为食物过敏之前,必须排除许多炎症和其他疾病状况。如果病历提示患者症状与食物或饮料的摄入有关,可能有助于判断是否是食物过敏,当然,食物过敏仅是食物不良反应的一个亚类(图1)。

图1
食物不良反应及食物过敏的分类
图1
食物不良反应及食物过敏的分类

排除食物中毒或传染病是非常重要的,即如果两人或多人暴露于同一食物,均发生反应,很可能是由过敏之外的机制引发的。类似过敏症状也可能是食源性中毒的一部分。如鲭鱼中毒就是一个典型案例[2],在鱼类腐败变质后,组氨酸脱羧基会产生活性物质组胺。

另一种鉴别诊断包括遗传的或后天的代谢缺陷,其中乳糖酶缺乏症可能是最常见的[3],还包括成年人和青少年患者中的酒精不耐受。不过酒精也可以通过降低患者产生反应的阈剂量而成为诱发食物过敏的一个辅助因素。

味觉也可以介导生理和病理反应[4],并引发某些条件性表现,如厌恶感。此时,味觉感受器接受刺激后引起中枢神经反射[5],最终导致可被误认为是食物过敏的反应。这一点再加上因之前摄入某种食物引发严重反应而造成的潜在心理恐惧,是食物过敏诊断过程中采用双盲安慰剂对照激发试验的主要原因。

在考虑并排除了以上提到的鉴别诊断后,如果诱发患者反应的食物量可以被人群中的大多数个体所耐受,则可以作出食物过敏的诊断。用过敏食物进行阳性激发可以有力支持这一诊断。但要重点强调的是,阳性激发本身不能说明疾病的机制。按照定义,食物过敏是一种食物超敏反应,具有免疫学特性,而非免疫学食物超敏反应(前面描述为食物不耐受)取决于其他可能尚未明确的机制。由于后者的疾病状况并没有在病理生理学方面得到详尽的描述,因此必须建立食物超敏反应的临床验证诊断方法,而不仅仅依靠实验室或其他临床辅助检查[6,7]

除IgE介导的食物过敏外,食物过敏的定义范围还涵盖了其他疾病,如乳糜泻或食物诱导的镍过敏(全身性接触性皮炎)等罕见情况[8,9,10]。多数情况下,IgE介导的食物过敏可能使肠胃炎或嗜酸细胞性食道炎患者症状加剧并诱发病理变化。

总IgE是一般特异性反应的指标,但并不能用于辨别一个人是否是食物过敏[11]。就像激发过程中对组胺或类胰蛋白酶等的急性检测一样,也没有很大的临床价值[12]。所以,食物过敏中最重要的一个指标是针对食物致敏原的特异性IgE。IgE位于肥大细胞上,当其与致敏原发生交联后释放介质。这也是上述急性症状的产生基础。皮肤点刺试验是除血液样本检测之外的另一种食物过敏的主要诊断方法,这种诊断方法是基于皮肤上的IgE抗体和肥大细胞。

IgE是由B淋巴细胞产生的,此前需要经过B淋巴细胞向浆细胞的同型转换[13],该过程被认为是由CD4 T细胞来控制的,也就是Th2细胞,它能够表达白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13,也可能表达IL-9和IL-22细胞因子。然而,目前过敏反应特别是食物过敏反应中T细胞的迁移模式仍不清楚。根据肠道、皮肤或呼吸道等不同器官的临床症状表现,T细胞在不同炎症病灶中通常具有特性差异。这种细胞是过敏性疾病的主要驱动因素还是继发于初次致敏之后的,目前不清楚。但食物过敏最常见的是特异IgE介导的免疫反应,这表明食物过敏性免疫反应的引发并不一定与诱发器官有关。最近应用四聚体技术进行了有关食物过敏的研究,发现肠道特异T细胞(α4β7+)相对较少,而皮肤特异T细胞(CLA+)则相对较多[14],但其他研究也发现了不同结果[15]。将来的研究要进一步解决致敏原特异CD4 T细胞及其定位的问题。这类研究将有助于增加我们对致敏过程的了解,从而更好地预防食物过敏。

一、食物过敏的全球流行状况

哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和食物过敏是西方国家常见的过敏性疾病。在发达国家,约1/3的儿童至少患有其中的1种过敏性疾病。食物过敏的确切原因尚不清楚,避免接触过敏食物是预防这种潜在致命疾病的唯一方法。流行病学研究对于界定食物过敏的范围非常重要,还能为寻找食物过敏的病因提供线索。

过去10年中,与哮喘和过敏性鼻炎相比,食物过敏流行性的增长更为明显[16]。食物过敏往往是"过敏进行曲(atopic march)"的第一步。前瞻性的出生队列研究结果表明,对食物致敏原的早期过敏反应已被认为是预测后续其他形式过敏症发展的重要因素[17,18]。哮喘患病率在过去的几十年中一直稳步上升。最近的研究发现,哮喘患病率在某些高流行性国家已经达到了持续高发的平台状态。食物过敏的增长是最近才发生的,并已被称为继哮喘之后过敏症的"第二次浪潮"[16]。人群调查和住院调查均显示,食物过敏及食物诱导的过敏症在过去的10年中不断增加。然而,世界各地用于食物过敏研究的方法却千差万别,使得对现有数据进行比较变得非常困难。此外,许多研究仅仅使用了问卷调查而没有进行任何客观方法的检测或食物激发验证试验。受试者或家长倾向于对食物不良反应作出过度报告,其中的一些反应很可能与真正的食物过敏并无关联。最近一项Meta分析已经清楚地表明,采用客观检测方法或食物激发进行确诊得到的食物过敏发生率会低得多[19]。这也就是欧盟成立并资助欧洲过敏流行性研究团队的原因。该团队使用标准化方法对许多欧洲国家和一些欧洲以外的国家进行了食物过敏流行病学的评估[20,21]

由于世界各地饮食结构的不同,食物过敏的流行特点及模式也明显不同。从全球来看,鸡蛋、牛奶、花生、坚果和水果是最常见的致敏原,虾类和鱼类位居其后[22,23]。仅在美国,每年会发生超过30 000起食物诱导的过敏反应,导致超过150例死亡[24]。最近一项基于澳大利亚住院数据的研究显示,因发生食物诱导的过敏反应而住院的4岁以下儿童数量,从1994年到2005年增加了近4倍[25]。此外,在澳大利亚婴幼儿中,通过食物激发证实为食物过敏的患病率也高达10%[26]。美国在全国范围内进行的3项横向、随机电话调查研究表明,在1997–2008年这12年中,花生过敏发生率在18岁以下人群中增加了3倍[27]。此外,还有证据表明,食物过敏的病程已经发生改变。以前,大多数对牛奶过敏的儿童到学龄时期即可对牛奶产生耐受。但美国在2007年的一项研究表明,儿童对牛奶的过敏可能会持续到青少年时期[28]

在亚洲,除了日本、新加坡、中国香港等发达的国家和地区外,食物过敏比较少见。由于亚洲国家饮食摄入范围广泛,所以不同种族的食物过敏模式不同也就不足为奇了。据报道,虾类过敏在新加坡、泰国和中国香港相当常见[29]。有趣的是虽然花生在中国是普遍消费的,但花生过敏在中国人群中却很罕见。另外,中国香港儿童过敏反应和食物过敏报告的发生率都显著高于内地儿童。这极有可能是由于随着城市化进程,一些保护性因素丢失了。识别这些保护性因素并确定其潜在的机制,对将来制定初级预防策略以控制食物过敏是很重要的。

二、食物过敏的诊断

在一项非正式的问卷调查中,30%的受访者报告其患有食物过敏;可检测到对食物提取物过敏的人群比例为20%;同时,据最近的人口调查显示,真正的食物过敏影响了1%~10%的人群[19]。这些数字清楚地说明临床医生在诊断食物过敏时所面临的困难。

食物过敏的诊断需要在患者病史与食物过敏的免疫学原理之间建立起可靠的联系,患者可能对一种或几种食物产生过不良反应。对食物不良反应患者进行评估的第一步是获取详细的病史。该病史并不足以作为食物过敏诊断的唯一标准,但可以为临床医生评估过敏反应的严重程度提供依据。食物过敏最常见的症状是口腔接触性荨麻疹(即与过敏食物接触后,口腔黏膜立即肿大和发痒),是一种轻度反应。全身反应则可能涉及一个或多个靶器官,包括皮肤、胃肠道、呼吸道和心血管系统。过敏性反应(anaphylaxis)是食物过敏中最严重的临床表现,需要医疗急救。它被定义为全身性的、可能致命的变态反应。Sampson等[30]发表了过敏性反应的详细定义,并以此建立了诊断标准。

接下来第二步,是通过体外或皮肤点刺实验对可疑食物进行特异性IgE检测,与IgE介导的病理生理学临床反应建立联系。然而这些诊断试验只能说明食物特异性IgE抗体的存在,而不能用于食物过敏的确诊。为了证明报告病史与检测到的食物特异性IgE之间的临床关联,最后还常常需要用阳性食物激发试验来验证。如果充分符合诊断标准,在发生过敏性反应的情况下,临床医生应尽量避免采用食物激发验证试验。

诊断试验的质量不仅取决于提取物,还取决于食物过敏的发病机制[31]。在婴幼儿中,食物过敏大多是胃肠道对食物致敏原的初级致敏所导致的,这种食物致敏原具有消化抗性。成年人食物过敏的一个显著特征是继发性食物过敏的发生率高,其初级致敏过程是由吸入性致敏原(即花粉)导致的。这是由于食物致敏原和吸入性致敏原的结构同源性高,基于交叉反应,它们可被吸入性致敏原的特异性IgE所识别。通常,相较于交叉反应,以食物提取物为基础的诊断试验对初级食物过敏反应的敏感性更高。已在初级食物过敏反应中观察到,对于有些食物,其致敏原特异性IgE的水平越高,激发后产生过敏反应的可能性也越大(所谓的95%阳性预测值)。但这一诊断步骤并不精确,最主要是它不能预测食物过敏反应的严重程度[32]

对食物过敏患者的评估还包括可能影响过敏反应严重程度的因素。可能会增强食物过敏反应的因素有体育锻炼,以及非甾体抗炎药、β-阻断剂和酒精摄入。另一影响过敏反应的重要因素是过敏食物的剂量或摄入量。采用双盲、安慰剂对照的食物激发试验可以提供关于剂量对受试患者个体过敏症状发展影响的重要信息。很低剂量的食物不会引发过敏症状,说明存在未观察到有害作用剂量(no observed adverse effect level,NOAEL),即一定量的致敏食物对于患者个体是安全的[33]。随着剂量的增加,患者常常会先出现轻微的食物过敏反应症状,更严重的全身症状则常发生在高剂量暴露的情况下[34,35]

最近许多研究发现,对某一特定食物的过敏可能表现出不同的严重症状,这取决于最初由哪些确切的致敏原成分对个体产生了致敏刺激[36,37]。随着对不同食物致敏原成分的认知增加及其可获性的不断提高,能够对每位患者进行详细的致敏情况分析,并实现其致敏模式与临床表现的比较。此概念被定义为"成分决定的诊断(component resolved diagnostics,CRD)"。例如,地中海地区对蔷薇科水果或榛子中的脂质转移蛋白(LTP)敏感的大多数过敏患者常伴有全身性食物反应病史。而这一情况在对蔷薇科水果或榛子中的Bet v 1蛋白相关食物致敏原敏感的北欧人群中则很少发生[38,39,40]

2 S白蛋白是花生种子中的主要贮藏蛋白。2 S白蛋白家族中的Ara h 2致敏蛋白可能是初次花生致敏的一个极为重要的标记物[41]。其他致敏原成分包括与小麦依赖性运动诱发严重过敏性反应具有相关性的ω-5醇溶蛋白(Tri a 19),以及猕猴桃过敏中的锕类元素(Act d 1)、大豆过敏中的β-伴大豆球蛋白(Gly m 5)和大豆球蛋白(Gly m 6),也能成为判断严重过敏反应发生可能性的风险标志物[42,43,44]

桃是中国最常报道的一种引起过敏的水果,其与蔷薇科水果之间还存在交叉反应。除了艾蒿花粉暴露水平很低的东部和南部沿海地区,艾蒿花粉过敏症流行于中国大部分地区。有报道称艾蒿过敏的中国患者对一些食物(桃、豆科植物、花生、葵花籽)会发生交叉过敏反应[45,46]。在欧洲,桃和艾蒿花粉中分别有至少4~6种蛋白被确定为致敏蛋白[47,48],瑞典Phadia公司研发的ImmunoCAPs过敏原检测系统可以商品化提供其中一部分蛋白组分。Gao等[45]用桃和艾蒿的提取物及ImmunoCAPs过敏原检测系统提供的一些单一组分对70例中国桃和(或)艾蒿过敏患者的血清进行检测,以确定桃和艾蒿在中国的主要致敏原。他们发现LTP Prup 3是一种主要致敏原,Prup 3可能是中国南部地区的少数人群的初级致敏物,与"典型地中海地区(typical Mediterranean)"的桃过敏患者相似[49,50]。由于中国北部地区艾蒿花粉的大量暴露,人们会产生强烈的Art v 3特异性IgE反应,Art v 3与Prup 3之间又存在交叉反应,从而会引发桃过敏。艾蒿花粉暴露会增加对桃过敏的情况,这是由于LTP相关花粉致敏介导了过敏反应。这也意味着其他食物(如豆科植物和花生)中的LTP是潜在的致敏原。

三、食物过敏免疫治疗的新方法

食物过敏特异性免疫治疗(food allergy specific immunotherapy, FAST)是一个为期7年的项目,由欧盟框架七项目资助,旨在建立一个安全有效的食物过敏治疗方法[51]。基于鱼类和水果在健康饮食中的普遍性和重要性,该项目主要研究这两种食物引发的持续和严重的过敏反应疗法。目前已经证明,使用皮下注射食物提取物治疗食物过敏是有效的,但由于可能引发一些过敏性副反应,所以也非常危险。20世纪90年代曾对花生过敏的皮下免疫治疗进行评估,但由于副反应频发,且反应程度严重,因而舍弃了该计划[52,53]。FAST的目的是开发一个安全的替代品,用低致敏性的重组致敏原来取代食物提取物水溶液作为活性成分。另外,为了提高安全性,低致敏性致敏原还需要吸附在氢氧化铝上。鱼和水果引发的严重过敏反应均是由单一致敏原所导致,即鱼中的小白蛋白和水果中的LTP。因此开发一种新型的生物技术产品是具有可行性的。FAST项目的第一部分就是对几种获得低致敏性致敏原的方法进行评估。

针对小白蛋白,研发出了一种类致敏原(戊二醛修饰)和一种Ca2+结合能力缺失的突变体。二者均来源于鲤鱼中的小白蛋白Cyp c1。虽然这两种修饰性分子都具有超低致敏性,但突变体更适合作为进一步研发的对象[54]。突变体是在良好生产规范(GMP)的条件下研制的,目前已经成功完成了实验动物的毒性试验,正在进行人体安全试验(Ⅰ/Ⅱa阶段)的评估。如果进展顺利,很快会进行药效试验(Ⅱb阶段)。

桃的主要致敏原Pru p3是LTP中与致敏性最相关的蛋白,因而被FAST项目选用。在项目的第一部分中,对5种Pru p3的修饰性分子进行了评估,分别是1种类致敏原(戊二醛修饰),1种还原性烷基化类致敏原,1种LTP的8-半胱氨酸缺失的突变体(破坏LTP的四个二硫键),1种表面暴露的IgE抗原决定簇发生突变的突变体和1种不过敏水果(草莓)的野生型LTP。其中已经证明二硫键缺失的突变体具有超低致敏性,但其免疫原性太弱。而表面突变体和草莓LTP仅对一部分患者是低致敏性的。因此从整体分析来看,没有1种修饰性分子值得进行更进一步的研究。目前正在研发3种新的分子,对这3种新分子进行分析的初步结果是令人鼓舞的。在毒性试验后,将进行皮肤点刺试验对其低致敏性(hypoallergenicity)进行测试。总之,皮下方法治疗鱼类过敏目前正在进行临床试验。水果过敏的治疗将在下一阶段进行。

转基因食品的安全性评估包括对潜在致敏性的风险评估。对食物过敏有一个全面的了解是进行评估的先决条件。特异性IgE抗体在食物过敏中的关键作用决定了评估的重点。了解哪些食物蛋白与IgE结合是至关重要的信息。定期更新且经过同行评议、含已知或公认致敏原序列的数据库是评估一个受试转基因是否具有成为致敏原风险的基本工具(www.allergenonline.org)。若来自于已知致敏原来源或与数据库中已知或公认致敏原有同源性,则要求使用对致敏原来源或同源致敏原敏感的受试者的血清进行转基因蛋白产品的血清筛选。随着分子变态反应学的出现,对IgE结合蛋白及其IgE抗体特性的了解不断深入。分子变态反应学对转基因食品评估的重要性是不可估量的。如果能够将临床相关的IgE抗体(如抗主要花生致敏原Ara h 2的IgE抗体),与引发严重全身反应无关的IgE抗体(如抗植物多糖的IgE抗体)区别开来,将有助于进一步加强风险评估。目前,IgE抗体与转基因蛋白相关性的确立变得越来越可行。但另一方面,对于一个蛋白是否能够增加IgE的诱导产生,即是否具有致敏作用的潜在可能,还不能进行科学预测。"什么使致敏原成为一个致敏原?"这一问题,答案仍然未知,需要更多的研究来寻求这一问题的答案。

志谢 非常感谢在2013年8月27日食物过敏和安全性评价研讨会上所有演讲者的报告及与会者的讨论;感谢国家食品安全风险评估中心陈君石院士及孙拿拿、杨辉老师的翻译和审校

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关键词
主题词
食物过敏
流行病学
诊断
免疫治疗